Пепис был ключевой фигурой в пожаре 1666 года. Увидев, что ветер гонит огонь на запад, он приказал лодке плыть к Уайтхоллу и стал первым человеком, который сообщил королю о пожаре. Король велел ему отправиться к лорд-мэру и сказать ему, чтобы он начал сносить дома.
Пепис вернулся на карете в старый собор Святого Павла, а затем отправился пешком через горящий город. Он нашел лорд-мэра, который сказал: "Господи! Что я могу сделать? Я измучен: люди не слушаются меня. Я сношу дома, но огонь настигает нас быстрее, чем мы успеваем это делать".
В полдень Пепис отправился домой и "поужинал необычайно вкусно и весело, как только можно в это время". Вечером он и его жена наблюдали за пожаром с безопасного берега Бэнксайда: Пепис пишет, что "я плакал, глядя на это". Вернувшись домой, Пепис встретил своего клерка Тома Хейтера, который потерял все. Услышав весть о том, что пожар продвигается, Пепис при свете луны начал собирать свои вещи.
Телега прибыла в 4 утра 3 сентября, и Пепис провел большую часть дня, организуя вывоз своего имущества. Многие из его ценностей, включая дневник, были отправлены другу. На следующий день Пепис продолжал заниматься перевозкой своих вещей. К этому моменту он считал, что Ситинг-Лейн находится в серьезной опасности, и предложил позвать людей из Дептфорда, чтобы они помогли снести дома и защитить собственность короля. Он описал хаос в городе и свою любопытную попытку спасти собственное имущество:
Сэр У. Пен и я отправились на Тауэр-стрит, и там встретили огонь, пылающий через три или четыре двери после дома мистера Хауэлла, чьи товары, бедняга, его подносы, посуда, лопаты и т.д. были разбросаны по всей Тауэр-стрит в псарнях, и люди работали с ними от одного конца до другого; огонь разгорался на этой узкой улице, с обеих сторон, с бесконечной яростью. Сэр У. Баттен, не зная, как убрать свое вино, вырыл яму в саду и положил его туда; а я воспользовался случаем и положил туда все бумаги из своего кабинета, которыми не мог распорядиться иначе. А вечером мы с сэром У. Пеном выкопали еще одну яму и положили туда наше вино, а я - свой пармазанский сыр, а также вино и некоторые другие вещи.
- Дневник Сэмюэля Пеписа, вторник, 4 сентября 1666 года.
В среду, 5 сентября, Пеписа, который стал спать на полу своего кабинета, разбудила жена в два часа ночи. Она сказала ему, что огонь почти достиг All Hallows-by-the-Tower и что он находится у подножия Seething Lane. Он решил отправить ее и свое золото - около 2350 фунтов стерлингов - в Вулвич. В последующие дни Пепис стал свидетелем грабежей, беспорядков и разрушений. 7 сентября он отправился на пристань Пола и увидел руины собора Святого Павла, своей старой школы и дома своего отца. Несмотря на все эти разрушения, дом, кабинет и дневник Пеписа были спасены.
Дневник
Полное и окончательное издание дневника Пеписа, подготовленное Робертом Лэтемом и Уильямом Мэтьюсом, было опубликовано издательством Bell & Hyman, Лондон, в 1970-1983 годах. Это одно из ценнейших достояний Англии.