После вторжения Германии в Низкие страны Зейсс-Инкварт в мае 1940 года стал рейхскомиссаром оккупированных Нидерландов. В его обязанности входила организация гражданской администрации, создание тесных экономических связей с Германией и защита интересов Рейха.
Он поддержал Голландскую национал-социалистическую партию (NSB) и разрешил ей создать военизированную организацию Landwacht в качестве вспомогательной полиции. Другие политические партии были запрещены в конце 1941 года, а многие бывшие правительственные чиновники были заключены в тюрьму Синт-Михьельсгестель. Управление страной в основном контролировал сам Зейсс-Инкварт.
Он ввел меры по борьбе с "террором", а когда в мае 1943 года в Амстердаме, Арнеме и Хилверсуме произошла широкомасштабная забастовка, были проведены специальные суммарные судебные заседания и наложен коллективный штраф в размере 18 миллионов гульденов. Зейсс-Инкварт санкционировал казнь около 800 человек до освобождения. Некоторые утверждают, что их было не просто 800, а более 1500, включая казни по так называемому "Закону о заложниках", касающемуся (среди прочего) политических заключенных, которые были близки к освобождению, инцидент в Путтене и карательную казнь 117 голландцев за нападение на лидера СС и полиции" Ханса Альбина Раутера. С июля 1944 года большая часть полномочий Зейсс-Инкварта была передана военному командованию в Нидерландах и гестапо, но он по-прежнему оставался важной и влиятельной политической фигурой.
В Нидерландах было два небольших концентрационных лагеря:
- КЗ Херцогенбуш около Вюгта, и
- Kamp Amersfoort недалеко от Амерсфорта.
В Вестерборке был также "лагерь для сбора евреев", а также ряд других лагерей, контролируемых военными, полицией, СС или администрацией Зейсс-Инкварта. В их число входил и лагерь "добровольной вербовки" в Оммене. В общей сложности около 530 000 голландских гражданских лиц работали на немцев, из которых 250 000 были отправлены на заводы в Германии.
Сейсс-Инкварт был антисемитом: в течение нескольких месяцев после своего прибытия в Нидерланды он уволил евреев из правительства, прессы и с ведущих должностей в промышленности. После 1941 года антиеврейские меры усилились: около 140 000 евреев были зарегистрированы, в Амстердаме было создано гетто, а в Вестерборке - транзитный лагерь. В феврале 1941 года 600 евреев были отправлены в концентрационные лагеря Бухенвальд и Маутхаузен. Позже голландские евреи были отправлены в Освенцим. При приближении союзных войск в сентябре 1944 года оставшиеся в Вестерборке евреи были отправлены в Терезиенштадт. Из 140 000 зарегистрированных голландских евреев только 44 500 пережили войну.
Когда Гитлер покончил жизнь самоубийством 30 апреля 1945 года, Зейсс-Инкварт стал министром иностранных дел в новом немецком правительстве адмирала Карла Дёница.
Нацистский режим пытался проводить политику "выжженной земли", а также разрушил некоторые доки и гавани. Зейсс-Инкварт согласился с министром вооружений Альбертом Шпеером, что уничтожение всего, чтобы сохранить ценные материалы от союзных войск или нового правительства после войны, было неправильным. Зейсс-Инкварт также помогал в так называемую "голодную зиму" 1945 года распределять продовольствие и разрешил самолетам союзников сбрасывать шведский белый хлеб для голодающих жителей оккупированных северных Нидерландов. Он оставался рейхскомиссаром до 8 мая 1945 года, когда после встречи с Карлом Дёницем, чтобы подтвердить блокирование им приказов о выжженной земле, он был схвачен в Гамбурге.