В 1930 году Колберт подписала контракт с Paramount Pictures, которая искала актеров, способных вести диалог в новых "разговорных" фильмах. Элегантный, музыкальный голос Колберт был одним из ее лучших достоинств. Среди ее первых хитов были фильмы "Непредумышленное убийство" (1930) и "Честь среди влюбленных" (1931), оба с Фредериком Марчем, "Улыбающийся лейтенант" (1931) с Морисом Шевалье и Мириам Хопкинс, и "Певец факелов" (1933) с Рикардо Кортесом и Дэвидом Маннерсом.
Карьера Колберт получила огромный толчок, когда Сесил Б. Демилл сыграл ее в роли римской императрицы Поппеи в своем историческом эпическом фильме "Знак креста" (1932), напротив Фредрика Марча и Чарльза Лафтона (в роли Нерона). В одной из самых запоминающихся сцен в истории кино Клодетт купается обнаженной в мраморном бассейне, наполненном молоком задницы.
Она снова работала с ДеМиллем и была ослепительна в его фильме "Клеопатра" (1934), напротив Уоррена Уильяма и Генри Уилкоксона. В 1934 году она получила премию "Оскар" за лучшую женскую роль, сыграв Кларка Гейбла в классической винтовой комедии Фрэнка Капры "Это случилось однажды ночью", фильм, который она сначала назвала "худшей картиной в мире". Однако ее игра доказала Голливуду, что она была искусной комедианткой. В одной знаменитой сцене она сначала отказалась задрать юбку, чтобы заманить проезжающую мимо машину подвезти ее и Гейбла, жалуясь, что это не по-женски. Однако, увидев девушку из хора, которую привели в качестве ее двойника, возмущенная Колберт сказала режиссеру: "Уберите ее отсюда. Я сама это сделаю. Это не моя нога!". Затем Колберт снялась в оригинальном фильме "Имитация жизни" (1934), напротив Уоррена Уильяма и Луизы Биверс.
Остаток 1930-х годов Клодетт провела, ловко чередуя романтические комедии и драмы, и добилась успеха и в тех, и в других: Private Worlds (1935), с Чарльзом Бойером; She Married Her Boss (1935), с Мелвином Дугласом; The Gilded Lily (1935) и The Bride Comes Home (1935), оба с Фредом МакМюрреем; Under Two Flags (1936), с Рональдом Колманом; Tovarich (1937), снова с Бойером; Восьмая жена Синей Бороды (1938), с Гэри Купером; Заза (1939), с Гербертом Маршаллом; Полночь (1939), с Доном Амече; Это удивительный мир (1939), с Джеймсом Стюартом; и Барабаны вдоль ирокеза (1939), с Генри Фондой.
Помимо Капры и ДеМилля, Колберт работал с лучшими режиссерами отрасли: Дороти Арзнер, Эрнст Любич, Престон Стерджес, Фрэнк Ллойд, Джон М. Стал, Уэсли Рагглс, Грегори Ла Кава, Анатоль Литвак, Джордж Кьюкор, Митчелл Лейзен и Джон Форд.
Колберт считала, что ее лицо трудно освещать и фотографировать, и была одержима идеей не показывать камере свою "плохую" сторону, правую, из-за небольшой шишки, которая появилась в результате сломанного в детстве носа.
С 1936 по 1944 год она снималась в многочисленных программах радиотеатра "Люкс" Сесила Б. ДеМилля, который в то время был одним из самых популярных драматических радиошоу. В 1952 году она вернулась на работу в родную Францию, где оставалась до 1955 года.
Помимо того, что она снялась еще в двух голливудских фильмах, в 1958 году она вернулась на Бродвей, сыграв в спектакле "The Marriage Go-Round" с Чарльзом Бойером и получив за свою работу номинацию на премию "Тони" 1959 года. Также за свою работу в чикагском театре в 1980 году она получила премию Сары Сиддонс. В 1984 году она появилась вместе с Рексом Харрисоном в спектакле Фредерика Лонсдейла "Aren't We All" в театре Haymarket, Лондон, а также в театре Брукса Аткинсона на Бродвее, представленном Дугласом Урбански. Последним фильмом г-жи Колберт был "Пэрриш" в 1961 году. В течение следующих двадцати лет она играла в многочисленных бродвейских пьесах. В 1987 году она снялась в телевизионном мини-сериале "Две миссис Гренвилл" и была номинирована на премию "Эмми" за выдающуюся женскую роль второго плана в мини-сериале или специальном выпуске. В 1988 году она получила премию "Золотой глобус" за лучшее исполнение актрисой роли второго плана в сериале, мини-сериале или фильме, снятом для телевидения. В 1989 году она получила награду Центра Кеннеди.
За свою карьеру Клодетт Кольбер сыграла в шестидесяти пяти фильмах. За свой вклад в киноиндустрию она была удостоена звезды на Голливудской аллее славы.
