7 февраля 2006 года он объявил, что будет добиваться выдвижения кандидатуры от демократов на выборах в Сенат в 2006 году против действующего сенатора от штата Вирджиния Джорджа Аллена.
На демократических праймериз 13 июня 2006 года Уэбб столкнулся с давним бизнесменом и лоббистом Харрисом Миллером. Уэбб победил, набрав 53,5% голосов, в гонке с низкой явкой. 4 января 2007 года Уэбб был приведен к присяге в 110-м Сенате США в сопровождении сенатора Джона Уорнера, Р-Ва, коллеги, бывшего министра ВМС, и бывшего сенатора-демократа от Вирджинии Чака Робба, который занимал то же место до проигрыша Аллену.
15 ноября 2006 года лидер сенатского большинства Гарри Рид назначил Уэбба членом трех комитетов: комитетов по международным отношениям, делам ветеранов и вооруженным силам.
23 января 2007 года Уэбб выступил с ответной речью демократов на обращение президента "О положении дел в стране", сосредоточившись на экономике и Ираке. Речь Уэбба вызвала положительные отзывы и была расценена как один из самых сильных ответов на вопрос о положении дел в стране за последнее время. Вебб, орденоносный ветеран войны, рассказал о военном прошлом своей семьи, о своей собственной страстной привязанности к армии и о том, как предыдущие президенты всегда старались убедиться, что при отправке молодых американцев в опасные места были приняты все меры предосторожности.
14 августа 2009 года Уэбб посетил Мьянму (Бирму), встретился с лидером хунты генералом Таном Шве, а также с лидером продемократии Аун Сан Су Чжи, которая находилась под домашним арестом. Во время визита Вебба с Тан Шве Вебб вел переговоры об освобождении и депортации заключенного американца Джона Йеттау.
9 февраля 2011 года Уэбб объявил, что не будет баллотироваться на переизбрание в Сенат в 2012 году.