Она вступила в должность первой леди Соединенных Штатов 20 января 2017 года. Она продолжала жить в Нью-Йорке в Trump Tower со своим сыном Бэрроном до окончания его 2016-2017 учебного года в Columbia Grammar & Preparatory School. Они переехали в Белый дом в Вашингтоне, округ Колумбия, 11 июня 2017 года.
Первым мероприятием, которое она провела в Белом доме, стал обед в честь Международного женского дня 8 марта 2017 года. Она рассказала женской аудитории о своей жизни в качестве женщины-иммигрантки и о работе по достижению гендерного равенства как внутри страны, так и за рубежом, отметив роль образования как инструмента борьбы с гендерным неравенством.
30 января 2018 года, в ночь выступления с обращением "О положении дел в стране", она нарушила традицию, поехав в отдельном автомобиле в президентском кортеже со своими гостями, вместо того чтобы ехать с мужем в президентском лимузине.
13 марта 2018 года Мелания Трамп запланировала на 20 марта встречу с политическими руководителями технологических компаний, включая Amazon, Facebook, Google, Snap и Twitter, чтобы обсудить вопросы преследования и безопасности в Интернете, уделяя особое внимание тому, как эти проблемы влияют на детей.
21 апреля 2018 года Трамп присутствовал на похоронах бывшей первой леди Барбары Буш. Трамп организовал присутствие двух сотрудников частной резиденции Белого дома, которые были близки с Буш.
Vogue сравнил гардероб Трамп как первой леди с гардеробом Джеки Кеннеди и Нэнси Рейган, отметив, что она предпочитает "сильно скроенные вещи" смелых цветов и носит одежду почти исключительно элитных дизайнеров.
В мае 2018 года Трамп успешно перенес операцию на почках в Национальном военно-медицинском центре имени Уолтера Рида в Бетесде, штат Мэриленд.
