Штат 81 - северо-южный межштатный на востоке США. Он простирается от Дэндриджа, штат Теннесси, на юге до острова Уэллсли, штат Нью-Йорк, на севере; на общем расстоянии около 854,89 миль (1375,81 км). Почти на всем своем протяжении он следует вдоль Аппалачийских гор.

Шоссе 81 начинается в Теннесси на шоссе 40 в Дэндридже. Большая часть маршрута проходит через Аппалачские горы через Теннесси и Вирджинию, обслуживая такие города-побратимы, как Бристоль, Теннесси и Бристоль, Вирджиния, Роанок, Блексбург, Лексингтон, Штаунтон, Гаррисонбург и Винчестер. В Гаррисонбурге I-81 пересекает кампус университета Джеймса Мэдисона. По всей длине он следует по 11-му шоссе в Вирджинии.

Автострада 81 ненадолго входит в восточную часть Западной Вирджинии, обслуживая город Мартинсбург. Затем он пересекает штат Мэриленд в одной из его узких точек, проходя через "Hub City" Хагерстауна, где пересекает множество других маршрутов.

Штат 81 образует крупный коридор север-юг через штат Пенсильвания, обслуживающий районы Чемберсбург и Карлайл, где он пересекается с Пенсильванским Тернпайком. Но I-81 напрямую с ним не соединяется (для соединения автомобилисты должны использовать US 11). Вокруг столицы штата Харрисбург маршрут образует северо-восточный участок Пенсильванского столичного кольца. Затем маршрут проходит на северо-восток в направлении долины Вайоминг, где он обслуживает города Уилкс-Барре и Скрэнтон, а затем направляется на север через район Бесконечных гор в направлении государственной линии. Несмотря на то, что маршрут обозначен как шоссе север-юг, на всей территории штата он четко прослеживается с северо-востока на юго-запад, а иногда и с востока на запад.

Шоссе 81 входит в штат Нью-Йорк недалеко от Бингхэмтона. Он следует по 11-му шоссе США в направлении с севера на юг, через большую часть штата. Он обслуживает города Сиракузы (где пересекает трассу штата Нью-Йорк) и Уотертаун. Маршрут заканчивается на канадской границе у моста Тысяча островов, где он пересекает реку Святого Лаврентия, продолжая в качестве короткого перекрестка шоссе 137, которое обслуживает шоссе Тысяча островов Парквей и шоссе 401.

Коалиция "Коридор 81-ой магистрали", коалиция из шести штатов, была организована для решения вопросов по 81-ой магистрали, таких как движение грузовиков и загрязнение воздуха. По состоянию на 15 октября 2008 г. эта комиссия провела два заседания.