Хенч начал свою карьеру в клинике Майо в 1923 году. Он работал в отделении ревматических заболеваний. В 1926 году он стал руководителем этого отделения. Работая в клинике Майо, Хенч занимался в основном артритными заболеваниями. Это навело его на мысль, что стероиды уменьшают боль, вызванную болезнью. В это время биохимик Эдвард Кельвин Кендалл обнаружил несколько стероидов, созданных корой надпочечников. После нескольких лет работы Хенч и Кендалл решили использовать один из этих стероидов на пациентах с ревматоидным артритом. Проверка гипотезы была отложена, так как синтез соединения Е был дорогостоящим и трудоемким, а Хенч служил в армии во время Второй мировой войны. Испытания были успешно проведены в 1948 и 1949 годах. Стероид, который они использовали, в то время назывался "Соединение Е". Позже он стал известен как кортизон.
Хенч, Кендалл и швейцарский химик Тадеус Райхштейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1950 года "за открытия, связанные с гормонами коры надпочечников, их структурой и биологическими эффектами". По состоянию на 2010 год Хенч и Кендалл являются единственными двумя нобелевскими лауреатами, которые работали в клинике Мэйо. В течение своей карьеры Хенч был одним из основателей Американской ассоциации ревматизма. Он был ее президентом в 1940 и 1941 годах.
Хенч также получил медаль Гебердина (1942), премию Ласкера (1949), премию фонда Пассано (1950) и премию Крисса. Колледж Лафайетт, Колледж Вашингтона и Джефферсона, Западный резервный университет, Национальный университет Ирландии и Университет Питтсбурга присвоили Хенчу звание почетного доктора.
