В конце 1950-х годов компания DC Comics создала Лигу Справедливости, что сделало супергероев комиксов более популярными. В ответ издатель Ли был нанят для создания новой команды супергероев. Жена Ли, Джоан, сказала, что он экспериментирует с историями, которые ему нравятся, так как он планирует сменить профессию и ему нечего терять.
Ли последовал совету жены и создал набор героев с недостатками в характере, потому что многие герои до этого считались почти идеальными существами.
Первыми супергероями Ли и художником Джеком Кирби, созданными вместе, стали "Фантастическая четверка". Они стали популярными, что привело иллюстраторов Ли и Marvel к созданию новых героев. Вновь работая с Кирби, Ли создал Халка, Тора, Железного Человека и Людей Икс; с Биллом Эвереттом, Смельчака; и со Стивом Дитко, самым успешным персонажем Doctor Strange и Marvel, Человеком-Пауком. В результате Ли создал общую вселенную между вымышленными героями. Ли и Кирби объединили несколько вновь созданных персонажей в команду под названием The Avengers.
Революция Ли не ограничилась персонажами и сюжетными линиями, а распространилась на то, как комиксы вовлекали читателей и создавали ощущение общности между поклонниками и создателями. Он ввел практику регулярного включения кредитной панели на заставке каждой истории, называя не только писателя и карандаш, но и инкера и салата. Регулярные новости о сотрудниках Marvel и предстоящих сюжетах были представлены на странице Bullpen Bulletins, которая (как и буквенные столбцы, появляющиеся в каждом заголовке) была написана в дружелюбном, болтливом стиле. Ли заметил, что его целью было, чтобы фанаты думали о создателях комиксов как о друзьях, и считал это знаком своего успеха на этом фронте, что в то время, когда письма другим издателям комиксов обычно адресовались "Уважаемый редактор", письма в адрес Marvel обращались к создателям по имени (например, "Дорогой Стэн и Джек").
В 1960-х годах Ли написал, нарисовал и отредактировал большинство серий Marvel, а также написал ежемесячную колонку под названием "Мыльница Стэна". Он написал бесконечную рекламную копию, часто подписываясь под своим фирменным девизом "Excelsior!". Ли вместе с художником готовил "мозговой штурм", а затем готовил краткое резюме, а не полный сценарий. Основываясь на резюме, художник заполнял оставшиеся страницы, определяя и рисуя повествование из панели в панель.
После того, как Дитко ушел из Marvel в 1966 году, Джон Ромита-старший стал соавтором Ли в фильме "Удивительный человек-паук". В течение года он обогнал "Фантастическую четвёрку" и стал топ-премьером компании. Истории Ли и Ромиты сосредоточились на социальной и студенческой жизни героев, как и на приключениях Человека-паука. Истории рассказывали о таких проблемах того времени, как война во Вьетнаме, политические выборы и студенческая активность. Ли создал Черную Пантеру, африканского короля, который станет первым черным супергероем комиксов.
Ли и художник Джон Буссема создали серию "Серебряный серфер" в августе 1968 года.
В следующем году Ли и Джин Колан создали "Сокола", первого афро-американского супергероя комиксов в фильме "Капитан Америка" #117 (сентябрь 1969 г.). Затем в 1971 году Ли помог изменить кодекс комиксов. Министерство здравоохранения, образования и социального обеспечения США попросило Ли написать рассказ из комиксов об опасности наркотиков. В результате Ли создал трехэтапную историю в "Удивительном человеке-пауке" #96-98 (на обложке с мая по июль 1971 года), в которой лучший друг Питера Паркера пристрастился к рецептурным лекарствам. Управление по контролю за соблюдением комиксов не одобрило это, потому что в историях изображалось употребление наркотиков. Однако Ли опубликовал эту историю без одобрения властей. Комиксы хорошо продавались, и Marvel получил положительные отзывы за внимание к зрелым социальным проблемам.
Ли поддерживал использование комиксов для критики социальных событий в реальном мире, часто говорил о расизме и фанатизме.
В 1972 году Ли перестал писать ежемесячные комиксы, чтобы стать издателем. Его последним номером "Удивительного человека-паука" был #110 (июль 1972 года), а последним "Фантастической четверкой" - #125 (август 1972 года).