Считается, что Александр Македонский разбил лагерь на месте Антиохии и посвятил алтарь Зевсу Боттиаею.
После смерти Александра в 323 году до н.э. его генералы разделили завоеванную им территорию. Селевку I Никатору досталась территория Сирии, и он основал четыре "города-побратима" в северо-западной Сирии - Антиохию, Селевкию Пиерию, Апамею и Лаодикию-на-Море. Хотя Селевкия Пиерия сначала была столицей Селевкидов в северо-западной Сирии, Антиохия вскоре поднялась над ней и стала столицей Сирии.
Первоначальный город Селевкии был заложен в подражание плану Александрии архитектором Ксенарием. Новый город населяли местные поселенцы, афиняне, привезенные из соседней Антигонии, македонцы и евреи (которым с самого начала был предоставлен полный статус). Общая численность свободного населения Антиохии на момент ее основания оценивается от 17 000 до 25 000 человек, не считая рабов и местных поселенцев. В период позднего эллинизма и раннего римского периода население достигло своего пика - более 500 000 жителей (оценки варьируются от 400 000 до 600 000), и это был третий по величине город в мире после Рима и Александрии. К IV веку убывающее население Антиохии составляло около 200 000 человек, согласно Хризостому, и эта цифра опять же не включает рабов.
Антиохия стала столицей и придворным городом западной империи Селевкидов при Антиохе I. На востоке ее аналогом была Селевкия на Тигре.
Римляне испытывали и выражали безграничное презрение к гибридным Антиохиям; но их императоры с самого начала благоволили к этому городу, видя в нем более подходящую столицу для восточной части империи, чем Александрия, которая никогда не могла стать таковой из-за изолированного положения Египта. В определенной степени они пытались превратить его в восточный Рим. Главный интерес Антиохии при империи заключается в ее отношении к христианству.
Евангелизированный, возможно, Петром, согласно традиции, на которой антиохийский патриархат до сих пор основывает свои претензии на первенство (ср. Деян. xi.), и, конечно, Варнавой и Павлом, который здесь произнес свою первую христианскую проповедь в синагоге, его новообращенные были первыми, кого стали называть христианами (Деян. 11:26).
В 638 году, во время правления византийского императора Ираклия, Антиохия была завоевана арабами-мусульманами в ходе битвы при Железном мосту и стала называться по-арабски أنطاكيّة Antākiyyah.
В последние годы то, что осталось от римского и позднеантичного города, сильно пострадало в результате строительства, связанного с расширением Антакьи. В 1960-х годах последний сохранившийся римский мост был снесен, чтобы освободить место для современного двухполосного моста. В последние годы северная окраина Антакьи быстро растет, и это строительство начало обнажать значительные участки древнего города, которые часто сносятся бульдозерами и редко охраняются местным музеем.
