Сислей родился в Париже в семье богатых английских родителей. Его отец Уильям Сислей занимался шелковым бизнесом, а мать Фелиция Селл увлекалась музыкой. В 1857 году, в возрасте 18 лет, Сислей был отправлен в Лондон для обучения деловой карьере, но бросил это занятие через четыре года и вернулся в Париж. В 1862 году он учился в ателье швейцарского художника Марка-Шарля-Габриэля Глейра, где познакомился с Фредериком Базилем, Клодом Моне и Пьером-Огюстом Ренуаром.
Вместе они писали пейзажи на природе, а не в студии. Это помогало им улавливать меняющиеся эффекты солнечного света. Результатом такого нового подхода стали картины, более красочные и более широко написанные, чем люди привыкли видеть. Поначалу у Сислея и его друзей было мало шансов показать или продать свои работы. Их работы обычно отвергались жюри самой важной художественной выставки во Франции, ежегодного Салона. Однако в 1860-х годах Сислей находился в лучшем положении, чем некоторые из его коллег-художников, поскольку отец регулярно давал ему деньги.
В 1866 году Сислей начал отношения с Эжени Лесуезек (1834-1898; также известна как Мари Лескуезек). У них родилось двое детей: сын Пьер (родился в 1867 году) и дочь Жанна (1869). В то время Сислей жил недалеко от авеню Клиши и кафе "Гербуа", места встреч многих парижских художников. В 1868 году его картины были приняты в Салон, но это не принесло ему ни финансового, ни критического успеха, как и все последующие выставки.
Франко-прусская война, начавшаяся в 1870 году, привела к краху бизнеса отца Сислея. Единственным доходом художника стала продажа его работ. До конца жизни он жил в бедности, поскольку стоимость его картин возросла только после его смерти. Однако время от времени Сислею помогали его меценаты, что позволило ему, в частности, совершить несколько коротких поездок в Англию. Первая поездка состоялась в 1874 году после первой независимой выставки импрессионистов. Результатом поездки стала серия из почти 20 картин с изображением Верхней Темзы близ Молеси. Искусствовед Кеннет Кларк сказал, что это был "идеальный момент импрессионизма".
До 1880 года Сислей жил и работал в сельской местности к западу от Парижа; затем Сислей и его семья переехали в небольшую деревню недалеко от Морет-сюр-Луан. Это было недалеко от леса Фонтенбло, где в начале века работали художники барбизонской школы. Здесь, по словам историка искусства Анн Пуле, "нежные пейзажи с их постоянно меняющейся атмосферой идеально соответствовали его таланту". В отличие от Моне, он никогда не стремился к драматизму бушующего океана или блестящим цветным пейзажам Лазурного берега". В 1881 году Сислей совершил еще одну короткую поездку в Англию.
В 1897 году Сислей и его партнерша посетили Уэльс и 5 августа поженились в регистрационной палате Кардиффа. Они остановились в Пенарте, где он написал не менее шести картин с изображением моря и скал. В середине августа они переехали в отель "Осборн" на полуострове Гоуэр, где он написал не менее одиннадцати картин маслом в заливе Ротерслейд и его окрестностях. В октябре они вернулись во Францию. Это была последняя поездка Сислея в Англию. В Национальном музее Уэльса в Кардиффе сейчас хранятся две его валлийские картины.
В 1898 году он подал заявление на получение французского гражданства, но получил отказ. Он подал второе заявление, подкрепив его полицейским протоколом. Он заболел до того, как заявление было принято, и Сислей оставался англичанином до самой смерти. Художник умер от рака горла в Морет-сюр-Луан в возрасте 59 лет, всего через несколько месяцев после смерти жены.
