Она родилась в Монтгомери, штат Алабама. Музыкальное образование она получила в баптистской церкви, где ее отец был священником, а мать - певицей хора. В возрасте 14 лет она присоединилась к группе "Hot Harlem Revue" Сэмми Грина из Джорджии и гастролировала по югу. Она также была самоучкой, играя на барабане и губной гармошке. Она часто играла на каждом инструменте на сцене.
В 1948 году она поселилась в Хьюстоне. В 1951 году она подписывает контракт на запись с Peacock Records. Для этого лейбла она записала песню "Hound Dog", которая стала №1 в чартах Rhythm ´n Blues. Затем она гастролировала с Джуниором Паркером и Эстер Филлипс. В конце 1950-х годов ее карьера пошла на спад. Она переехала в район залива Сан-Франциско, где в основном выступала в местных блюзовых клубах.
В 1966 году она записала альбом Big Mama Thornton With The Muddy Waters Blues Band с участием Мадди Уотерса (гитара), Сэмми Лоухорна (гитара), Джеймса Коттона (гармоника), Отиса Спэнна (фортепиано), Лютера Джонсона (бас-гитара) и Фрэнсиса Клея (ударные). В ее альбом Ball 'n' Chain 1968 года, записанный с Лайтнином Хопкинсом (гитара) и Ларри Уильямсом (вокал), вошли песни "Hound Dog", "Wade in the Water", "Little Red Rooster", "Ball 'n' Chain", "Money Taker" и "Prison Blues".
Одним из последних альбомов Торнтон стал Jail (1975) для Vanguard Records. Альбом был записан в середине 1970-х годов в двух тюрьмах. Она стала лидером блюзового ансамбля .Торнтон выступала на джазовом фестивале в Монтерее в 1966 и 1968 годах, а также на блюзовом фестивале в Сан-Франциско в 1979 году. В 1965 году она выступила с пакетом American Folk Blues Festival в Европе, где записала альбом Big Mama Thornton in Europe, а на следующий год в Сан-Франциско - Big Mama Thornton with the Chicago Blues Band. Оба альбома вышли на лейбле Arhoolie. Торнтон продолжала записываться на Vanguard, Mercury и других небольших лейблах в 1970-х годах и участвовать в блюзовых фестивалях вплоть до своей смерти в 1984 году. В 1984 году она была включена в Зал славы блюза.
Торнтон умер от сердечного приступа в Лос-Анджелесе 25 июля 1984 года в возрасте 57 лет.