В 1830-х годах рабство становилось все более поляризующим вопросом в Соединенных Штатах. Будучи давним противником рабства, Адамс использовал свою новую роль в Конгрессе для борьбы с ним и стал самым известным национальным лидером, выступающим против рабства. После одной из своих побед на перевыборах он сказал, что должен "приблизить день, о котором пророчествовало, когда рабство и война будут изгнаны с лица земли". В 1820 году он написал в своем личном дневнике:
Обсуждение этого миссурийского вопроса выдало тайну их душ. Абстрактно они признают, что рабство - это зло, отрицают его и сваливают все на плечи... Великобритании. Но когда их допрашивают до конца, они показывают, что на самом дне их души гордость и тщеславие по поводу их господского положения. Они смотрят свысока на простоту манер янки, потому что у него нет привычки властвовать, как у них, и он не может обращаться с неграми, как с собаками. Одно из зол рабства заключается в том, что оно оскверняет самые истоки моральных принципов. Оно устанавливает ложные оценки добродетели и порока: ведь что может быть более ложным и бессердечным, чем эта доктрина, которая ставит первые и самые святые права человечества в зависимость от цвета кожи?
В 1836 году, частично в ответ на последовательное представление Адамсом петиций граждан с просьбой отменить рабство в округе Колумбия, Палата представителей ввела "правило кляпа", которое немедленно отменяло любые петиции о рабстве. Это правило поддерживали демократы и южные виги, но против него в основном выступали северные виги, такие как Адамс.
В конце 1836 года Адамс начал кампанию по высмеиванию рабовладельцев и правила "кляпа". Он часто пытался представить петиции против рабства, часто таким образом, что вызывал резкую реакцию со стороны представителей Юга. Хотя правило "кляпа" оставалось в силе, дискуссия, разгоревшаяся из-за его действий и попыток других успокоить его, подняла вопросы о праве на петиции, праве на законодательные дебаты и нравственности рабства. Адамс активно боролся с правилом кляпа еще семь лет, в итоге выдвинув резолюцию, которая привела к его отмене в 1844 году.
В 1841 году, по просьбе Льюиса Таппана и Эллиса Грея Лоринга, Адамс присоединился к делу "Соединенные Штаты против Амистада". Адамс выступил в Верховном суде от имени африканских рабов, которые подняли восстание и захватили испанский корабль "Амистад". Адамс выступил 24 февраля 1841 года и говорил в течение четырех часов. Его аргументы увенчались успехом; суд вынес решение в пользу африканцев, которые были объявлены свободными и вернулись в свои дома.