Москва, 1924 год. После ужасного дня бездомная собака думает о том, что ей не повезло жить на улицах Москвы. И тут, к его удивлению, приходит успешный хирург Филипп Филиппович Преображенский и предлагает собаке кусок колбасы. Обрадованный, пес следует за Филиппом в его квартиру, где ему дают кличку Шарик.
В доме Шарик знакомится с домочадцами доктора Преображенского, среди которых доктор Борменталь, студент и протеже профессора, и две служанки. Несмотря на явный антикоммунизм профессора, его частое лечение партийных лидеров делает его неприкасаемым. Он отказывается уменьшить размер своей семикомнатной квартиры и с презрением относится к большевикам из жилищного комитета. Впечатленный своим новым хозяином, Шарик легко вживается в роль "джентльменской собаки".
После того как здоровье Шарика улучшилось, профессор готовится его оперировать. Шарика тащат за шиворот в лабораторию. Там ему дают успокоительное, и начинается операция. Пока Борменталь ассистирует, профессор дает ему человеческий гипофиз и человеческие яички.
В течение нескольких недель после операции домочадцы ошеломлены тем, как Шарик начинает превращаться в невероятно неопрятного человека. После этого профессор и Борменталь терпеливо пытаются научить Шарикова основам этикета. Вместо этого Шариков высмеивает идею манер как пережиток царизма. Он настаивает на том, что лучше вести себя, как он выражается, "естественно". В результате Шариков ругается при женщинах, отказывается бриться и одевается как неряха.
Тем временем Шариков превращает жизнь профессора в ад. Его ловят при попытке изнасилования одной из служанок. Разъяренный Борменталь избивает Шарикова и заставляет его извиниться. Разъяренный, Шариков уходит из квартиры и пропадает на несколько дней.
Позже Борменталь просит у профессора разрешения дать Шарикову мышьяк, называя его человеком с "собачьим сердцем". Профессор приходит в ужас и приказывает Борменталю не "клеветать на собаку". Он объясняет, что за все дефекты Шарикова ответственны части человеческого тела, полученные от пьяницы. Тогда Борменталь предлагает провести операцию заново, используя тело гения. Профессор снова отказывается, объясняя, что операция была призвана улучшить человеческий род. Порывая со своими прежними убеждениями, профессор признает, что любая крестьянка может родить гения и что евгеника - пустая трата времени. В заключение профессор отказывается разрешить убийство Шарикова или отменить операцию, которая может легко убить и его самого.
Вскоре после этого Шариков возвращается и объясняет, что получил работу от советского государства. Теперь он тратит свой рабочий день на удушение бродячих кошек, шерсть которых используется для имитации беличьей. Вскоре Шариков приводит домой сотрудницу, которую представляет профессору как свою новую законную жену.
Вместо того чтобы предоставить им отдельную комнату, как того требует Шариков, профессор отводит женщину в сторону и объясняет, что Шариков - продукт лабораторного эксперимента, который пошел ужасно неправильно. Женщина, считавшая Шарикова ветераном Красной Армии, раненным во время Гражданской войны, в слезах покидает квартиру. Кипя от ненависти, Шариков угрожает ей увольнением. Борменталь снова избивает Шарикова и заставляет его пообещать не делать ничего подобного.
На следующий день приезжает высокопоставленный партийный чиновник и сообщает профессору, что Шариков донес на него в тайную полицию, ЧК. Объяснив, что с ним ничего не случится из-за недоверия государства к Шарикову, партийный чиновник уходит. Когда Шариков возвращается, профессор и Борменталь приказывают ему навсегда покинуть квартиру. Шариков отказывается и достает револьвер. Разъяренные, профессор и Борменталь набрасываются на него.
В тот вечер в квартире воцаряется зловещая тишина, а свет не выключается еще много часов после сна. В последующие дни профессор и Борменталь выглядят гораздо более расслабленными, чем до приезда Шарикова. В конце концов, приезжает полиция с ордером на обыск. Они требуют встречи с Шариковым. Не испугавшись, профессор приказывает Борменталю вызвать Шарикова, который медленно превращается обратно в собаку. Профессор объясняет изменения естественным явлением, хотя читателю очевидно, что на самом деле они с Борменталем просто провели обратную операцию. Полиция уезжает.
После этого полностью собачий Шарик вновь обретает статус джентльменской собаки. Однако вскоре он с ужасом видит, как профессор приносит домой человеческий мозг и удаляет гипофиз...
