Город был назван в честь коренного американского слова, обозначающего реку Каскаския. На месте Каскаскии в течение тысяч лет находилась деревня коренных американцев. В 1703 году французские миссионеры-иезуиты начали миссию. Они хотели изменить религию иллини (коренных американцев) на католицизм. Первая каменная церковь была построена в 1714 году. У французов в деревне также был пост для торговли пушниной. Французские поселенцы приехали сюда, чтобы заниматься сельским хозяйством и добывать свинец на стороне реки Миссури. В 1718 году Каскаския стала столицей Верхней Луизианы, и здесь был построен форт, Форт-де-Шартр. С самого начала Каскаския была французско-индейским поселением, в котором было несколько французов и много иллинойцев и других коренных американцев. В 1707 году население составляло около 2 200 человек. Большинство составляли иллинойцы, которые жили несколько обособленно от европейцев. От французов, коренных американцев и их потомков смешанной расы в Каскаскии произошли вояжеры и курьеры буа. Они исследовали и охотились в районе реки Миссури. Французы хотели торговать со всеми племенами прерий, а также с испанской колонией в Нью-Мексико. Эта идея привела испанцев в ужас. Исследователь Клод Шарль Дю Тисне в 1719 году установил торговые отношения с индейцами равнин.
В 1741 году король Людовик XV прислал в Каскаскию колокол для ее церкви. Во времена французского правления Каскаския и другие фермерские поселения в стране Иллинойс были важны для снабжения Нижней Луизианы, особенно Нового Орлеана, пшеницей и кукурузой. В течение многих лет фермеры отправляли на юг тонны муки. Эти основные культуры не могли расти в климате Луизианы.
В 1733 году французы построили форт Каскаския. Англичане разрушили форт в 1763 году во время франко-индейской войны. После войны Франция отказалась от территории к востоку от реки. Многие франкоговорящие жители Каскаскии и других колониальных городов переселились на запад от Миссисипи в удерживаемые испанцами поселения Верхней Луизианы - Стеф-Женевьев, Сент-Луис и другие.
4 июля 1778 года, во время Американской революции, город был захвачен Джорджем Роджерсом Кларком и его отрядом из 200 человек, включая капитана Леонарда Хелма. Это было одно из самых западных сражений революции. В честь этого события приход зазвонил в церковный колокол, который с тех пор называют "колоколом свободы". Колокол находится в кирпичном здании рядом с церковью Непорочного зачатия. Кирпичная церковь была построена в 1843 году в квадратном французском стиле.
Будучи центром региональной экономики, Каскаския была столицей Территории Иллинойс с 1809 года до тех пор, пока Иллинойс не стал штатом в 1818 году. Каскаския оставалась столицей штата до 1819 года. Ее пиковое население составляло около 7 000 человек до того, как в 1819 году столица была перенесена в Вандалию. Хотя введение пароходов на реке Миссисипи помогло экономике речных городов в 19 веке, их использование также имело разрушительные экологические последствия. Вырубка деревьев (обезлесение) вдоль берегов реки была вызвана тем, что экипажи пароходов рубили деревья для питания двигателей. Берега реки стали неустойчивыми и рухнули в воду.
Сначала у города было хорошее место в месте соединения рек Каскаския и Миссисипи. Но от Сент-Луиса до слияния с рекой Огайо Миссисипи стала шире и мелководнее, что привело к более сильным наводнениям. Большая часть Каскаскии и других французских колониальных городов была утрачена в результате наводнений и эрозии. После Великого наводнения 1844 года Каскаския была перестроена в южном направлении. Первоначальное место превратилось в остров, окруженный рекой Миссисипи. Наводнение 1881 года разрушило первоначальный город, и Миссисипи сместилась в русло реки Каскаския, проходя к востоку, а не к западу от города. Часть города была восстановлена на новом месте.
Когда Миссисипи продолжала течь по своему новому руслу, земля откладывалась так, что деревня оказалась физически привязанной к западному берегу реки, который находится в штате Миссури. Теперь байю, старое русло реки, регулярно затапливается. Через него переброшен мост для движения транспорта. В 1893 году жители города перенесли и перестроили церковь Непорочного зачатия на острове Каскаския.
К 1950 году в Каскаскии проживало всего 112 человек. К 1970 году население сократилось до 79 человек, и продолжало сокращаться до 33 человек в 1980 году. Во время Великого наводнения 1993 года город затопило девятью футами воды, которая достигла крыш зданий. К 2000 году, когда в Каскаскии проживало всего девять человек, она стала почти городом-призраком и наименее населенной инкорпорированной общиной в штате Иллинойс.
