Керуак опубликовал несколько рассказов и рецензий в нью-йоркских журналах и газетах в 1940-х годах. Недолго он работал в газете своего родного города "The Lowell Sun". Его первый роман, "Город и город", был опубликован в 1950. Для своего второго романа Керуак хотел написать книгу о путешествиях по пересеченной местности и автостопе. В 1940-х годах в Америке автостоп был более безопасным занятием, чем сегодня. Керуак несколько раз останавливал и возобновлял написание этой книги. Керуак не хотел просто рассказать обычную историю. Он хотел дать представление о том, как люди, с которыми он встречался, обдумывали происходящее и выражали это друг другу, а также рассказать о том, что они делали и говорили. Он также знал, что ему нужно больше впечатлений, чтобы рассказать лучшую историю.
Многие впечатления пришли к Керуаку благодаря его дружбе с Нилом Кассади. Кассади был красивым, ярким молодым бродягой с женой-подростком по имени Луанна Хендерсон. У Кассади и Луанны были непростые отношения, они много раз расставались и снова сходились. Позже он женился на другой женщине по имени Кэролин Робинсон, которая была старше Луанн и лучше его понимала, но у Кэролин и Кассади тоже были проблемы. Керуак был недолго женат на девушке Иди Паркер. Они прожили вместе недолго и вскоре развелись. Кассади учил Керуака, у которого никогда не было водительских прав, водить машину, а Керуак учил Кассади писать.
Нил Кассади ездил взад и вперед по стране, обычно на машинах типа "Хадсон" на большой скорости. Он искал работу, свежие впечатления и новых друзей. Керуак начал путешествовать вместе с ним. Они жили и посещали такие города, как Денвер, Сан-Франциско, Монтерей и даже Мехико. Они также иногда искали отца Кассади, который исчез несколькими годами ранее. В Мехико Керуак заболел, и Кассади оставил его в больнице. Керуаку пришлось самостоятельно добираться домой. Он очень тяжело это воспринял и был зол на Кассади. Позже он простил его, когда они снова встретились, и сделал Кассади главным героем своей новой книги. Благодаря Кассади Керуак смог устроиться на одну работу - железнодорожным тормозом.
Многие люди в 1940-х и 1950-х годах использовали стимулирующие препараты, такие как бензедрин, чтобы помочь себе оставаться бодрыми. Также была популярна джазовая музыка, и некоторые джазовые музыканты и слушатели курили марихуану. Керуак находился под влиянием обоих наркотиков, и они изменили его манеру письма. Он начал писать то, что называл "спонтанной прозой", записывая слова примерно так же, как музыкант импровизирует соло в песне. (Керуак не играл на музыкальных инструментах, но мог хорошо петь, и у него было много тех же инстинктов, что и у музыканта). Его новый стиль письма был странным для многих людей, а некоторые старые авторы и критики даже считали его плохим. Прошло шесть лет, прежде чем Керуак опубликовал свой второй роман.
Версия "На дороге", которая окончательно удовлетворила Керуака, была написана за три недели в 1951 году. Она была набрана на одном рулоне бумаги для телетайпа. Керуаку нравилось печатать на рулонах бумаги, потому что ему не приходилось останавливаться, чтобы сменить страницу. Он только что женился во второй раз, на Джоан Хаверти. Рукопись была способом Керуака объяснить новой жене свою дружбу с Нилом Кассади. Объяснение стало прекрасным черновиком для романа, но не помогло его браку. Джоан чувствовала, что безостановочная работа Керуака над рукописью была навязчивой идеей, и она не хотела оставаться с ним в браке после ее завершения. Вскоре они развелись, как и он со своей первой женой.
Редактор, работавший над "Городом и городом", нашел длинную, похожую на свиток рукопись трудной для понимания и еще более трудной для работы. Издатель Керуака отверг роман, как и все другие издательства, в которые он обращался. Никого не заинтересовал и "Подземляне", более короткий роман, который он написал за три ночи, о его романе с афроамериканкой. Такие отношения были табуированы в Америке в 1950-е годы. Керуак продолжал писать, от коротких рассказов и эссе до длинных романов и даже поэзии. Он пробовал писать на разные темы, но почти ничего не публиковал. Он также работал на разных работах, в том числе тормозным и ночным сторожем.
Оказалось, что Джоан Хаверти была беременна от Керуака, и она родила дочь Джан-Мишель. Сначала Керуак отрицал, что он отец, но позже анализ крови доказал, что это вполне вероятно. Она также стала похожа на него, и он принял ее как своего ребенка. Джоан подала на Керуака в суд на алименты, но он был болен и не мог работать в то время, и она почти не получала денег. Керуак видел Джен всего несколько раз, но чаще общался с ней по телефону. Джоан в основном держала их порознь.