Савонарола стал доминиканским монахом в 1475 году и поступил в монастырь Сан-Доменико в Болонье. Он изучал богословие. В 1479 году он отправился в монастырь Санта Мария дельи Анджели. В 1482 году доминиканцы отправили его во Флоренцию, "город его судьбы". Через пять лет он вернулся в Болонью, где стал "мастером обучения".
Он вернулся во Флоренцию в 1490 году и начал проповедовать о конце света. У него были видения и пророчества, которые, по его словам, пришли к нему от Бога и святых. Несколько бедствий сделали его пророчества реальностью. Он говорил о падении власти правящей семьи Медичи. Савонарола никогда не пытался воевать с римской Курией. Он хотел положить конец грехам пап, которые больше заботились о своих богатствах и власти, чем о Боге.
После вторжения французского короля Карла VIII во Флоренцию в 1494 году правящая Медичи была смещена. Савонарола стал новым лидером города, как в качестве светского лидера, так и в качестве священника. Он создал во Флоренции довольно современную демократическую республику. Савонарола хотел сделать Флоренцию городом, посвященным Богу, хорошей "христианской и религиозной республикой". Гомосексуализм был приемлем во Флоренции, и многие из них были важными людьми. Один из первых законов Савонаролы заключался в том, чтобы превратить содомию в преступление, которое наказывалось бы смертью.
В 1497 году он и его последователи отправились на Площадь Синьории и стали сжигать зеркала, косметику, непристойные картины, языческие книги, игровые столы, музыкальные инструменты, изящные платья, женские шляпы, а также произведения аморальных и древних поэтов. Они также сжигали картины некоторых известных художников, таких как Сандро Боттичелли и Микеланджело. Это событие теперь называется "Костром тщеславия".