Перуджа была умбрийским поселением, но впервые в письменной истории появилась как Перусия, один из двенадцати конфедеративных городов Этрурии. Впервые он упоминается в рассказе Фабиуса Пиктора, использованном Ливием, об экспедиции, проведенной против этрусков Фабиусом Максимом Руллианом в 310 или 309 г. до н.э. В то время было заключено тридцатилетнее перемирие, однако в 295 г. до н.э. Перусия приняла участие в Третьей Самнитской войне и была сокращена вместе с Волсинием и Арретием (Ареццо), чтобы искать мира в следующем году.
В 216 и 205 гг. до н.э. Перуджа помогала Риму во Второй Пунической войне. Мало что известно до 41-40 гг. до н.э., когда Люций Антоний (брат Марка Антония) укрылся там в Римской гражданской войне между Марком Антонием и Октавианом. Большая часть древней Перуджи была разрушена Октавианом (впоследствии ставшим императором Августом) после долгой осады, а ее сенаторы были отправлены на смерть. В городе и его окрестностях было найдено несколько свинцовых пуль, которыми пользовались слингеры. Говорят, что город был сожжен, за исключением храмов Вулкана и Юноны. Огромная этрусская терраса-стена, естественно, едва ли могла пострадать вообще. После этого город, с территорией в миле вокруг, был разрешен для того, чтобы его мог занять кто угодно. Должно быть, он был перестроен почти сразу, так как существует несколько фундаментов статуй, надписанных словами "Augusto sacr(um) Perusia restituta". Однако город не становился колонией до 251-253 гг. н.э., когда он был расселен как Колония Vibia Augusta Perusia, при императоре C. Vibius Trebonianus Gallus.
Перуджа едва ли упоминается, за исключением географов, до тех пор, пока она не была единственным городом в Умбрии, который сопротивлялся Тотиле, который захватил его и заложил город в 547 году, после долгой осады, по-видимому, после эвакуации византийского гарнизона города. Переговоры с осаждающими силами выпали на епископа города Геркулана, как представителя горожан. Говорят, что Тотила приказал сбить епископа с камня и обезглавить его. Святой Геркулан (Сант-Эрколано) впоследствии стал святым покровителем города.
В лангобардский период о Перудже говорили как об одном из главных городов Тушиа. В 9 веке, с согласия Карла Великого и Людовика Благочестивого, она перешла под власть пап; но к 11 веку ее коммуна утвердилась, и на протяжении многих веков город продолжал вести самостоятельную жизнь, воюя против многих соседних земель и городов: Фолиньо, Ассизи, Сполето, Тоди, Сиена, Ареццо и др. В 1186 году Генрих VI, император Священной Римской империи, Рекс Романорум и будущий император, предоставил дипломатическое признание консульскому правительству города, после чего папа Иннокентий III, главной целью которого было придать государственное достоинство доминионам, составлявшим наследие Святого Петра, признал действительность имперского заявления и признал устоявшуюся гражданскую практику, имеющую силу закона.
В различных случаях папы находили убежище, в результате конфликтов в Риме, в его стенах, и это было место встречи пяти конклавов (Папства Перуджи), в том числе тех, которые избрали ГонорияIII (1216), Климента IV (1285), Целестина V (1294) и Климента V (1305); папское присутствие характеризовалось мирным правлением между внутренними соперничествами. Но Перуджа не возражала просто служить папским интересам и никогда не признавала папского суверенитета: город осуществлял юрисдикцию над представителями духовенства. Кроме того, в 1282 году Перуджа была отлучена от церкви в связи с новым военным конфликтом против гибелинцев, несмотря на папский запрет. С другой стороны, рядом с бронзовым грифоном Перуджии XIII века, над дверью Палаццо деи Приори, как гельфийская эмблема, стоит лев: Перуджа по большей части оставалась верной партии Гельфов в борьбе Гельфов и Гибелинов. Однако эта доминирующая тенденция была скорее антигерманской и итальянской политической стратегией. Присутствие Анджевинов в Италии оказалось контрпоазой для папских держав: в 1319 г. Перуджа объявил Анджевина Сент-Луи из Тулузы "Защитником суверенитета города и Палаццо его Приоров" и поставил свою фигуру среди других святых-покровителей над богатым дверным проемом Палаццо деи Приори. В половине 14 века Бартолус из Сассоферрато, известный юрист, утверждал, что Перуджа не зависит ни от имперской, ни от папской поддержки. В 1347 году, во время неудачной попытки Ренци возродить Римскую республику, Перуджа послал десять послов, чтобы воздать ему честь; а когда папские посланники пытались принудить его иностранными солдатами или уточнить взносы, они встретили энергичное сопротивление, которое в 1369 году вступило в открытую войну с Папой Римским Урбаном V; В 1370 году благородная сторона достигла соглашения, подписав договор Болоньи и Перуджи был вынужден принять папское легат, однако викарий папских государств, Жерар дю Пюй, аббат Мармутье и племянник папы Григория IX, был изгнан народным восстанием в 1375 году, и его укрепление Порта-Соле было разрушено до основания.
Гражданский мир постоянно нарушался в 14 веке борьбой между партией, представляющей народ (Распанти) и дворянами (Беккерини). После убийства в 1398 году Биордо Микелотти, ставшего повелителем Перуджи, город стал пешкой в итальянских войнах, перейдя к Джану Галеаццо Висконти (1400), папе Бонифацию IX (1403) и Ладисласу Неапольскому (1408-14), прежде чем перешел к периоду разумного управления под руководством Синьории кондотьеро Браччо да Монтоне (1416-24), который пришел к согласию с Папой Римским. После взаимных зверств Одди и семейства Бальони, власть наконец сосредоточилась в Бальони, который, хотя и не имел никакого правового положения, бросил вызов всей прочей власти, хотя их кровавые внутренние разборки завершились резней 14 июля 1500 года. Джан Паоло Бальони был заманирован в Рим в 1520 году и обезглавлен Львом X; а в 1540 году Родольфо, убивший папского легата, потерпел поражение от Пирса Луиджи Фарнезе, и город, захваченный и разграбленный его солдатами, был лишен своих привилегий. По проекту Антонио да Сангалло Младшего "ad coercendam Perusinorum audaciam" была построена цитадель, известная как Рокка Паолина, по имени Папы Римского Павла III (итальянский: Paolo).
В 1797 году город был захвачен французскими войсками. 4 февраля 1798 года была образована Тиберинская республика со столицей в Перудже и французским триколором в качестве флага. В 1799 году Тиберинская республика слилась с Римской республикой.
В 1832, 1838 и 1854 годах Перуджа пострадала от землетрясений. После распада Римской республики 1848-49 годов, когда Рокка была частично разрушена, в мае 1849 года она была захвачена австрийцами. В июне 1859 года народ восстал против временной власти Папы Римского и создал временное правительство, но восстание было кроваво подавлено войсками Пия IX. В сентябре 1860 года город был окончательно объединен с остальной Умбрией в составе Итальянского королевства.
