Вначале Помпей говорил, что может победить Цезаря и поднять войска, просто проткнув ногу на земле Италии, но весной 49 г. до н.э. Цезарь пересек Рубикон, и его легионы пронеслись по полуострову. Помпей оставил Рим и взял свои легионы на юг в сторону Брундизия. Помпей намеревался построить свою армию и вести войну против Цезаря на востоке. Ни Помпей, ни Сенат не думали брать с собой огромную казну, вероятно, думая, что Цезарь не осмелится взять ее себе. Оно было оставлено в храме Сатурна, когда кесарь и его войска вошли в Рим.
Едва избежав Цезаря в Брундисии, Помпей перешел в Эпир. Там, во время испанской кампании Цезаря, Помпей собрал большие силы в Македонии, с девятью легионами плюс контингенты из римских союзников на востоке. Его флот контролировал Адриатику. Тем не менее, Цезарю удалось перейти в Эпир в ноябре 49 г. до н.э. и захватить Аполлонию.
Помпей сражался с Цезарем в битве при Диррахиуме (48 г. до н.э.), в которой Цезарь потерял 1000 человек, а Помпей - 2000. Так как в момент поражения Цезаря ему не удалось добиться успеха, Помпей отбросил шанс уничтожить гораздо меньшую армию Цезаря. Как говорил сам Цезарь: "Сегодня бы враг победил, если бы у него был военачальник, который был бы победителем" (Плутарх, 65).
По словам Светония, именно в этот момент Цезарь сказал, что "этот человек (Помпей) не знает, как победить в войне". С Цезарем на спине консерваторы во главе с Помпеем бежали в Грецию. У Цезаря и Помпея была их последняя разборка в битве при Фарсале в 48 году до нашей эры. Битва была ожесточенной для обеих сторон, и хотя от Помпея ожидали победы, благодаря преимуществу в численности, блестящая тактика и превосходные боевые возможности ветеранов Цезаря привели к победе Цезаря. На острове Митилен Помпей познакомился со своей женой Корнелией и сыном Секстом Помпеем. Затем он задался вопросом, куда идти дальше. Он побежал в Египет.
После того, как он попал в Египет, судьбу Помпея решили советники молодого царя Птолемея XIII. Пока Помпей ждал в море, они спорили о цене предложения ему убежища с Цезарем уже на пути в Египет; победу одержал царский евнух Потын. По словам Плутарха, Корнелия с тревогой наблюдал из триремы, как Помпей уплывал в небольшой лодке с несколькими товарищами, и направился на встречу на египетском берегу. Когда Помпей вышел из лодки, мужчины зарезали его до смерти по приказу Потина.
Помпей умер через день после своего 59-летия. Его тело осталось на берегу, чтобы его кремировал верный вольноотпущенник Филипп на гнилых досках рыбацкой лодки. Его голова и печать были подарены Цезарю, который, по словам Плутарха, оплакивал это оскорбление величия своего бывшего союзника. Цезарь наказал своих убийц и их египетских соучастников, приговорив к смерти и Ахиллу, и Потина. Прах Помпея в конце концов был возвращен Корнелии, которая перенесла его в свой загородный дом недалеко от Альбы.
Кассий Дион описывает реакции Цезаря со скептицизмом. Он считает, что причиной его падения стали не предательство, а политические просчеты самого Помпея. В рассказе Аппиана о гражданской войне Цезарь похоронил отрубленную голову Помпея в Александрии, в земле, зарезервированной для нового храма богини Немезиды. Божественные функции Немезиды (~ судьба) включали в себя наказание гордыни (гордости). Для Плиния унижение конца Помпея контрастирует с его огромной портретной головой, усыпанной жемчугом и перенесенной в процессию во время его величайшего триумфа.
