Основные автомагистрали между штатами являются основными автомагистралями Соединенных Штатов и имеют однозначный или двузначный номер маршрута. Даже (0, 2, 4, 6 или 8) номера маршрутов даются восточным/западным маршрутам, а менее пронумерованные маршруты на юге (I-10) и более крупные пронумерованные маршруты на севере (I-90). Аналогичным образом, нечетные (1, 3, 5, 7 или 9) маршруты присваиваются маршрутам север/юг, с меньшими номерами на западе (I-5) и большими номерами на востоке (I-95).

Существует пять наборов чисел, которые используются более одного раза по всей системе; автомагистрали, чьи номера используются более одного раза, разделены большими расстояниями, чтобы избежать путаницы. Ниже они сделаны отдельно друг от друга Западом и Востоком.

Трехзначные интерстаты - это всплески или петли Интерстаты, которые обычно находятся в больших городах и районах за пределами городов. Последние две цифры трехзначного межштатного расстояния - это всегда номер маршрута, с которым он связан. Если первая цифра нечетная (1, 3, 5, 7 или 9), то междуштатный - это, как правило, отроговый маршрут, а если первая цифра четная (2, 4, 6, 8 или 0), то межштатный - это, как правило, пешеходный маршрут.