В начале фильма Армия США проводит испытания оружия в Неваде в 1957 году. Затем выясняется, что Советский Союз взял под свой контроль часть армии и расстрелял несколько охранников, погибших. Затем группа советских людей и агент Ирина Спалько вытаскивает Индиану Джонса из машины и заставляет его достать предмет, который он нашел десять лет назад. Он находит коробку и пытается сбежать, но его друг Мак поворачивается против него. После побега он оказывается в фальшивом городе. Затем армия США взрывает атомную бомбу. Джонс садится в холодильник и едва выживает.
Поскольку Джонс был другом Мака долгое время, правительство США считает, что Джонс может быть коммунистом. На следующий день в колледже Маршалла (где преподает Джонс) главный декан сообщает ему, что он находится в "отпуске" и что декан ушел в отставку, чтобы защитить Джонса. Джонс собирает вещи и уезжает из Нью-Йорка. Однако перед отъездом к нему приходит молодой человек по имени Матт Уильямс и показывает ему письмо. Уильямс говорит, что Гарольд Оксли, один из старых друзей Джонса, был похищен. Позже эти люди похитили мать Уильямса, Мэри, и убьют их обоих, если хрустальный череп не удастся найти.
Джонс читает письмо и головоломку и говорит, что Оксли имел в виду Куско, Перу. Джонс и Уильямс прилетели туда, где Джонс узнал, что Оксли посадили в тюрьму пару месяцев назад. В тюрьме Оксли нацарапал несколько рисунков. Джонс и Уильямс направляются в могилу, где, как они полагают, похоронен Франсиско де Орельяна; легенда гласит, что он нашел хрустальный череп, но так и не был найден. Они находят череп и поднимаются только для того, чтобы найти Мака и некоторых советских людей, нацеливших на них оружие.
Все они летят в новый лагерь в джунглях. Спалько говорит Джонсу, что она верит, что череп был сделан пришельцами и что он обладает большой силой. Там Джонс находит, что "Мэри Уильямс" на самом деле Мэрион Рэйвенвуд, его старая любовница. Он также находит Оксли, который сошёл с ума, блуждающий и неспособный произнести полное предложение. Джонс узнает, что говорит Оксли. Пока Советы и Джонс выясняют, куда идти, Уильямс разжигает пожар и пытается заставить их бежать. Джонс и Рэйвенвуд падают в зыбучие пески и начинают тонуть. Когда они тонут, Рэйвенвуд говорит Джонсу, что настоящее имя Уильямса - Генри Джонс III, и что он сын Джонса. Уильямс использует змею, чтобы вытащить их из песочницы. Их восстанавливают.
На следующий день Советы начинают уничтожать лес, когда они пытаются добраться до Храма Актора, указал район Оксли. Джонс развязывает веревки и захватывает одну из машин, начиная длительную погоню в джунглях. В конце концов, они находят место, где кристаллический череп должен быть возвращен. Мак возвращается в группу, как хороший парень, но на самом деле он все равно не был хорошим, и оставил маленький мигающий красный свет, как след, чтобы более медленные Советы смогли найти место, где были Джонс и его вечеринка.
В камерной гробнице Джонс и его партия находят 13 хрустальных скелетов, в одном из которых отсутствует череп. Спалько забирает череп у Оксли и кладет его обратно. Храм начинает рушиться. Сполко хочет знать все на свете, но вскоре она знает слишком много и взрывается. Джонс и его партия начинают убегать. Джонс останавливается, чтобы попытаться забрать Мака, но Мак говорит, что все в порядке, и позволяет забрать себя. После того, как Джонс выходит из храма, он видит, как храм рушится и проявляет себя как летающая тарелка. Вернувшись домой, Джонс становится помощником декана Маршалл-колледжа. Они с Рэйвенвудом женятся.