После позднего мезозойского распада Гондваны Южная Америка провела большую часть кайнозойской эпохи в качестве островного континента.
Его "великолепная изоляция" позволила фауне развиться во многие формы, которые больше нигде на земле не встречаются, большинство из которых в настоящее время вымерли.
Ранние млекопитающие
Эндемичные млекопитающие изначально состояли из метатерий (включая сумчатых, ксенартранов и разнообразную группу южноамериканских копытных).
Похоже, что сумчатые путешествовали из Южной Америки через Антарктику в Австралазию в позднем меловом или раннем третичном периоде.
Ратиты (родственники южноамериканских оловянных), вероятно, мигрировали по этому маршруту примерно в то же время, в направлении из Южной Америки в Австралию/Новую Зеландию.
Другими таксонами, которые могли быть рассеяны по тому же маршруту (если не летали или сплавлялись на плотах), являются попугаи, хелидные черепахи и (вымершие) мейоланидные черепахи.
Один из живых южноамериканских сумчатых, крошечный Монито дель Монте, более тесно связан с австралийскими сумчатыми, чем с другими южноамериканскими сумчатыми. Так как это самый "базальный" (= примитивный) австралидельфийский, который мы знаем, его группа, вероятно, эволюционировала в Южной Америке, а затем колонизировала Австралию.
Австралийским иммигрантом может быть 61 миа старый утконос, похожий на монорельеф из Патагонии.
К сумчатым в Южной Америке относились дидельфиморфы (опоссумы), опоссумы землеройки и несколько других небольших групп.
Хищники
Борхиаениды и саблезуб Thylacosmilus когда-то считались сумчатыми. Они являются спарассодонтскими метатерянами, сестринской группой сумчатых. Спарассодонты были единственными южноамериканскими млекопитающими, которые специализировались как плотоядные. Их относительная неэффективность оставляла возможности для того, чтобы хищники, не относящиеся к млекопитающим, были более заметны, чем обычно (аналогично ситуации в Австралии).
Спарассодонты делили экологические ниши для крупных хищников со страшными нелетающими "страшными птицами" (гнойниками), ближайшими сохранившимися (живыми) родственниками которых являются сериемы. Наземные зифодонты-крокодилы также присутствовали, по крайней мере, до середины миоцена. Некоторые южноамериканские водные крокодилы достигали чудовищных размеров, длиной до 12 метров.
Сквозь небо над поздним миоценом Южной Америки (6 млн лет назад) взлетела самая крупная из известных летучих птиц, терраторн Аргентавис, с размахом крыльев 6 м и более, которые, возможно, жили частично на остатках Тилакосмилуса убивает.
Позже травоядные
Ксенартраны - любопытная группа млекопитающих, которые разработали морфологические приспособления для специализированных диет в самом начале своей истории.
Помимо сохранившихся до наших дней (броненосцы, муравьеды и древесные ленивцы), присутствовало большое разнообразие более крупных типов, включая пампатеры, глиптодонты, похожие на анкилозавры, различные наземные ленивцы, некоторые из которых достигали размеров слонов (например, Megatherium), и даже полуводородные ленивцы.
Нотоптеры и литоптеры имели много странных форм, некоторые примеры конвергентной эволюции.
Обе группы начали развиваться в Нижнем палеоцене, возможно, из запаса кондилорфного камня, диверсифицированного, истощенного до большого чередования, и вымершего в конце плейстоцена. Пиротеры и астрапотеры также были странными, но были менее разнообразными и исчезли раньше, задолго до обмена.
Североамериканская фауна была типичной северной эвферией (дополненной афроэрианскими хоботами).